История усадьбы Марфино восходит к XVI в. Тогда усадьбой владел боярин Василий Петрович Головин, служивший при Иване Грозном воеводой, потом — Ф. Бутурлин. С 1585 г. усадьбой владел видный политический деятель эпохи Ивана Грозного и Бориса Годунова, думный дьяк Василий Щелкалов. В первой половине XVII столетия вотчиной владели Головины, а с 1650 г. — думный дьяк С. И. Заборовский. В 1698 г. Шабрино-Марфино приобрел «дядька» Петра I, князь Борис Алексеевич Голицын. По одной из версий, Марфино названо в честь супруги Бориса Алексеевича — Марфы. Ранее это было село Шабрино.

При Борисе Алексеевиче здесь был возведен ряд усадебных построек, от которых до наших дней сохранилась церковь Рождества Богородицы.

Церковь построил в 1701-1707 гг. крепостной архитектор Василий Белозеров. По преданию, постройка Белозерова не понравилась Голицыну, и мастер был насмерть забит кнутом. Он был похоронен неподалеку от построенной им церкви. Сохранился надгробный камень с надписью, сделанной старинной вязью. До 1728 г. усадьбой Марфино владел сын Б. А. Голицына кн. С. Б. Голицын. Затем усадьбы перешла к Салтыковым. Наивысшего расцвета Марфино достигло в 1760-1770-е гг., когда усадьбой владел фельдмаршал Петр Семенович Салтыков, прославленный победитель Фридриха II при Кунерсдорфе, а позднее московский генерал-губернатор.

При Петре Семеновиче в Марфино был создан обширный архитектурный ансамбль в стиле классицизма: возведен усадебный дом, при участии датского садовника Сиропа разбит регулярный парк с двумя беседками, построен мост через пруд. Позднее усадьба перестраивалась, и от первоначальных построек уцелели только два парных здания с колоннами — «псарни», стоящие в глубине старинного парка. Салтыков славился своим гостеприимством, на пиры в Марфино съезжалась вся Москва. Иногда за обеденные столы садилось человек триста и более. Развлечением для гостей была псовая охота, которую Салтыков очень любил. В штате марфинской дворни состояло 60 псарей с графским ловчим во главе.

В 1777 г., при Иване Петровиче Салтыкове была возведена зимняя каменная церковь Петра и Павла, которая принадлежит к редкому для конца 17 столетия типу церкви «под звоном». При Иване Петровиче, также ставшем фельдмаршалом и генерал-губернатором Москвы, Марфино прославилось своим домашним театром. На сцене марфинского театра шли пьесы Н. М. Карамзина, И. И. Дмитриева, В. Л. Пушкина. Николай Михайлович Карамзин, который любил бывать в салтыковской усадьбе, специально для марфинского театра написал водевиль «Только для Марфина». От этого периода в усадьбе уцелела двухъярусная беседка со статуей Аполлона Бельведерского. Марфинский дворец той поры не сохранился.

Графиня А. И. Салтыкова, внучка фельмаршала, в 1805 г. вышла замуж за графа Г. В. Орлова, и Марфино досталось ему в качестве приданого. Но новый владелец очень скоро проигрался и вынужден был продать усадьбу своему отцу — Владимиру Григорьевичу Орлову, бывшему директору Академии наук, одному из пяти знаменитых братьев Орловых, которые помогли Екатерине II взойти на престол. Старый граф подарил Марфино своей любимой дочери, Софье Владимировне Паниной (урожденной Орловой). Софья Владимировна была замужем за графом Н. П. Паниным (одним из главных заговорщиков против Павла I). Паниным усадьба принадлежала до 1917 г.

Во время войны 1812 г. усадьба Марфино была сожжена и разграблена. Разоренная и полуразрушенная, она простояла в таком виде почти четверть века. В 1830-е гг. усадебный ансамбль фактически был создан заново арх. М. Д. Быковским. От огромного неоготического дворца посредством террас был устроен спуск к пруду, который заканчивался лодочной пристанью с фигурами крылатых грифонов.

Графиня С. В. Панина умерла в 1844 г., завещав усадьбу своему сыну В. Н. Панину, министру юстиции, который редко здесь бывал, и усадьба постепенно приходила в запустение. Последней владелецей усадьбы была Софья Владимировна Панина, общественная деятельница, устроительница «Лиговского Народного дома гр. С. В. Паниной» в Петербурге.

Около 1920 г. ценные художественные вещи из усадьбы были вывезены в Исторический музей, Музейный фонд и здание бывшего Английского клуба. Библиотека в 15 тыс. томов вывезена в Московский Государственный Книжный Фонд и распределена между Румянцевским и Историческим музеями и другими библиотеками.